http://www.sciencehuman.com 科学人 网站 2012-05-13
癌症是一种可怕的敌人，因为它是生物本身的组成部分。通常，人们对癌症的基本认识比较简单，就是在身体的某个地方，细胞开始不受控制地增生。如果不加遏制，会扩展到其他器官，侵占那里并继续增生，此时病人命运堪忧。但这一切为何会发生？一个细胞为什么要从乳腺或前列腺离开，在体内游走到肝或肺部，并在那里安家呢？迄今为止，尚没有令人信服的解释。
要突破大量专业知识所形成的障碍，一个有效方法就是以不同的视角重新考察问题。目前的大部分研究都只是将癌症作为一种人类的疾病，事实上，在动物和植物中，肿瘤也广泛存在。这表明它们有着很深的进化根源，只有到动植物进化史中去追寻，人们或许能正确地理解癌症。
最近，美国亚利桑那大学理论物理学家、“超越”科学基本概念中心主任鲍尔·戴维斯和澳大利亚国立大学的查尔斯·莱恩威弗合作，以进化返祖的观点为基础，发展出一套关于癌症的新理论。他们认为，癌症基因是我们古老祖先对环境的测试性基因，癌瘤可以看成是最初版本的后生动物1.0，而后生动物2.0就是更加进化了的真后生动物（后生动物是构成动物界主体的多细胞生物）。
物理与医学联手
癌瘤并不是一个细胞的“误入歧途”，它们会在体内迅速生长，其组织化程度令人吃惊。当它们恶化时，会施展高明的技巧入侵身体防御系统，巩固自身势力。它们预先设计好的“锦囊妙计”，让人们在与癌症的斗争中遭遇到极大挑战。
美国国家癌症研究院（NCI）每年的预算达到50亿美元，超过美国国家航空航天局（NASA）花在太空探索上的钱。而在其他发达国家，癌症也占了各项研究资金的很大部分，如英国癌症研究所每年的预算也达到5亿英镑。尽管投资巨大，人们长久期待的“突破”还是没有到来。现有的一些药物能延长生命，但这些药不仅非常昂贵，而且在治疗大部分癌症转移病例时，情况并不比10年前好多少。随着平均寿命增加，会有更多的人死于癌症。由于治疗成本不断升级，病人的经济状况也是无法承受的。
面对癌症研究的临床进展上步入冰期，美国国家癌症研究院副主任安娜·巴克对此感到忧虑，即使世界上最好的科学家聚集在该领域，仍无法看到这一研究“隧道”的尽头。她的问题是：“物理学家能帮忙么？”
戴维斯的研究领域是量子力学、宇宙学和黑洞，莱恩威弗的领域是天文与天体物理学、地球科学。但巴克认为，物理学家是以另一种不同的角度来思考这个世界，她寻找的并非大量新技术，而是另一种解决问题的途径。两年前，巴克和戴维斯开始了大胆尝试，国家癌症研究院创立了12个物理科学与肿瘤学中心，戴维斯在设立于亚利桑那大学的一个这样的中心指导工作。
进化的产物
地球上最早的生命迹象追溯到35亿年前，但只有到了10亿年左右，才开始进化出复杂的多细胞生物。这一过渡非常复杂，单细胞开始复制，当这些细胞第一次形成了合作的群体，它们之间就会形成一种新的关系：大部分细胞将它们不死的能力交付给专门的细胞——精子和卵子，而自身接受死亡。按照这种协议关系，一个典型的组织细胞会在多次复制之后走向死亡。但由于单细胞是不死的，这一过程显得不是那么必要。
生物利用各种调控系统来监督这一协议的实施，包括专门的基因来遏制失控生长。戴维斯认为，癌症是对这一协议的破坏。当一个普通细胞接到凋亡指令后拒绝死去，并开始了它自己的生长计划时，癌变就开始了。
大约6亿年前，后生动物大量出现，它们形成了许多特化的细胞型和器官。但这种大量出现并非凭空而来，几亿年前，半组织化的细胞簇——生命的早期形式——形成了稳定的、类似于肿瘤的形式。
我们的体内充满了祖先在进化过程中形成并遗留下来的基因，这些基因之所以被保留下来，因为它们在胚胎发育的早期，即确定身体的基本形状时，是有积极作用的。一个奇怪的现象是，人类胚胎也会在一个短暂时期内发育出腮和尾巴，呈现出我们在进化史中早已消失的特征。通常，这些古老基因很快就会沉默。
莱恩威弗和戴维斯认为，癌症是由于最早期的后生动物基因的意外复苏引发的。“我们假定，导致癌变的最重要机制是变异的积累，破坏了后生动物进化过程中的基因调控，因此重新激活一种用于预编程行为的古老的基因工具箱。”戴维斯说，这些基因程序的作用是构建出一种生存在数百万年前的地球上的生命形式，就像是计算机出了某种差错以后，开始执行安全模式。因此，癌症可能是一种古老生命形式的复苏，是一种对自然界致癌物的尝试和测试形式。
后生动物1.0版
把癌症当作是不受控制的离群细胞的集合，用几年时间在宿主体内意外地进化出了顽强的生存特征，这是一种“内部”进化论。但这种内部进化论并不全面，它只考虑了癌症多细胞体的特征，将其作为一种进化的“偶然幸运”，当然这对病人而言是不幸。
根据进化基本原则，偶然变异几乎都是有害的，正常细胞如果发生大量基因变异就会死亡，而癌症获得这种“偶然幸运”的机会实在多得令人生疑，为何肿瘤细胞经过大量变异却没能让它们调节失误而走向死亡呢？尤其令人惊讶的是，大规模变异会产生混乱的、非整倍染色体的细胞，这也正是癌症晚期的特征。这些细胞通常还呈现出整体结构的变化，比如高度变形的细胞核、大量的染色质重组。尽管如此，这些细胞好像不仅能带着它们乱成一团的染色体组型生存下来，还活得异常强健。
这表明极度变异的细胞并不是严重破坏了细胞的复杂核心机器，而是恰恰相反，赋予了它们更强的生存能力。按照返祖假说，可以很好地回答其中的关键问题：
所有这些大量随机变异为何没有对癌细胞造成预期的伤害？戴维斯他们认为，原因在于这些变异让细胞脆弱的调控机制发生短路，细胞在面对强有力的古老工具箱时就变得无能为力。其中一些工具是调控转录因子和同源框基因，一旦开启它们，就能插入到基因序列中，这些序列是经过有序部署的成功生存策略，包括让未分化（或轻微分化）细胞传播和殖民，而这是10亿年前的生命要做的事。
重新获得祖先的天赋为何有利于癌细胞在多细胞生物体内定居？答案是，因为虽然经过了10亿年的进化，大部分基本的生物化学反应并没有改变，细胞如果想不遵守生物体新制定的生长规划，其祖先的天赋仍然管用。
戴维斯和莱恩威弗提出了新的解释模型，预测了一种“恰好区域”：变异太少细胞保持正常功能，太多则走向死亡。
他们假定在中度变异水平下，正常功能的合作丧失，代之以更老的基因和更放任自由的调控机制，以此确保细胞能生存下来。大量严重的变异好像会杀死细胞，但明显地还有一种选择效应也在起作用：死亡的细胞由于被清除而未受到人们的注意；温和的基因损伤也不会严重危害细胞的正常功能；处于中间“恰好区域”的，是被重新激活了后生动物1.0基因的变异细胞，其后生动物2.0的合作基因被灭活。这些正是癌细胞，在激增到亿位数的细胞后变成了肿瘤，才会引起注意。
莱恩威弗和戴维斯将癌症解释为一种返祖现象，由于基因或外部故障使后生动物2.0的调控系统短路，释放出被抑制的1.0系统，并获得一些酶和微核糖核酸（miRNAs）的支持。人们已经发现了COX-2酶和一种名为miR-31的微核糖核酸能控制不只是一个而是一群致瘤因子。如果只经过几十年的内部进化就发展出了这种高效简洁的方式，几乎是不可能的，只能是经过了漫长时期的进化才能形成这种最优化的“工具箱”，其中包含着多种调试开关。
返祖的进化测试假说
“这种工具箱的存在暗示着，肿瘤在宿主体内的发展有悖于通常的内部进化论。把肿瘤细胞的基因组和最初的后生动物、后鞭毛生物、基本的真核多细胞动物相比较，有助于我们找到相关基因，研究其进化顺序，而这种进化顺序对逆转癌症发展具有指导性意义。”戴维斯说。
如果肿瘤是一种来自后生动物1.0时代的活化石，就有望发现其基因甚至化石证据。现有的最靠近后生动物1.0和2.0之间这一过渡期的生物分支可能为我们提供线索。最明显的是水螅（polyp Hydra），这种基本的真核细胞能从微小的碎片生长完整，而且好像能无限地生长下去。这种能力让人想起永生不死的癌细胞。
海绵也代表了一种非常古老的多细胞生命形式，它们缺少标准定义的真后生动物的某些特征。根据最近对澳大利亚大堡礁海绵Amphimedon queenslandica的测序研究，也支持这一癌症返祖假说。要识别出负责细胞与细胞之间的黏合等基本细胞合作的基因以及关键的控制细胞增殖的基因等也是可能的，对于多细胞体本身而言，后者是古老的肿瘤抑制基因。不仅仅是在后生动物中，而且可能在真菌和植物中也有着合作基因。
受到严格控制的细胞分裂经历了返祖过渡，回到以前的那种不太严格的控制下，这是一种古老多细胞体的、原始的、殖民性繁殖的框架。
要想在研究癌症性质方面取得的新发现，从动植物种类进化史中寻找证据非常关键。癌症返祖假说也预测，未来的动植物种类进化史研究将发现许多致癌基因，也就是在后生动物2.0工具箱中出了故障的基因，在从后生动物1.0到进化的2.0的过渡期间，大概是在从13亿年前到6亿年前，最有可能发现这些基因。比如10亿年前分出了两侧对称动物和脊索动物的那一支，比较其上面动物的基因组，有助于发现那些和多细胞体、致癌基因、肿瘤抑制基因以及导致癌症的特殊变异相关的细节。
在进化树越来越长的古老分支上，排着真后生动物、后生动物、完全动物（holozoa）、后鞭毛生物和真核多细胞生物，利用它们能建立一种初步的、关于多细胞体基因进化顺序的年代表。那些与细胞周期、生长信号、凋亡和细胞分化有关的基因一旦发生故障，就暗示着可能发生了癌变。最近有科学家利用基因组系统发育地层学对癌症基因进行追踪研究，在癌症和多细胞体的出现之间建立了更密切的关系，同样支持癌症返祖的假说。
需要跨学科概念上的新思考
“我们在与癌症抗争的道路上进展缓慢，事实上有些癌症是可以治愈的。目前的癌症研究更多地强调控制而不是恢复，这需要一些跨学科概念上的新思考。”戴维斯说，将进化、发展和癌症生物学中的关键点连起来，他们逐渐认识到，癌症并不是那种控制在一定条件下就能治愈的疾病。它就像老化那样，必须被接受为生命的一部分。但通过精心地管理，可以减轻它造成的后果。
比如微型肿瘤常常得不到发展或死于蛰伏期，90%的病人死于癌症转移，癌症在几年甚至几十年后复发时，其恶性程度更强。减缓或遏制这种转移扩散将非常关键。不加区别地攻击肿瘤并非一种好的策略，理解它们的起源、管理它们、包容它们可能更加明智。如果我们能理解微肿瘤是怎样和它们的生存环境保持平衡的，就能想办法延长这一休眠期。
根据“内部进化论”模型，暗示了癌症的发展终端有着无限的可能性，而把癌症当作一种有限返祖型的观点与之形成了鲜明对比。如果返祖假说是正确的，那情况会更乐观。尽管癌症看起来好像一直在移动目标，但一种确定的癌症只有一种严格限制的返祖可能性。
假设的后生动物2.0的工具箱，虽然复杂却是一种固定下来的有着有限特征的多细胞生物，箱里的工具数量也并非无限。一个病人体内癌细胞发展出来的能力不会传给其他病人体内癌细胞的下一代，癌症并不会进化得到处都是，在另一个病人身上，一切都得重新开始。因此，癌症是有限的，人们最终也能对其做出预测，对个体采取药物治疗的方案并不是无限。
从这一角度考虑的最大优势就是，我们不需要解开癌细胞内部复杂的结构、无数的基因、化学路径和生存机制，就能改变现状。如果癌症确实是一种特殊的、驱动蔓延这一本能行为的古老基因工具箱，我们就能找到一个明确的治疗目标，探明工具箱中所假设的有限数量的工具，是控制癌症的关键。我们面临的挑战是，如何才能夺取这一暗箱操作系统的控制权，让它按我们的意志办事，比如减小癌细胞的漫游癖或让微肿瘤保持稳定。
根据治疗反应，找出离群细胞和合作性组织细胞之间的差异至关重要。合作基因最终促成了多细胞动物，更多地研究合作基因的进化顺序，将带来更多与癌症抗争的有效方法。在技术上取得进步也有着光明的前景。目前的DNA微阵列在测序技术方面超越了摩尔法则，癌症基因图谱（Cancer Genome Atlas）的构建也将很快揭示癌症的基本变异基因组及其中间过程变异的数量极限。（记者 常丽君 综合外电）
《科技日报》（2012-05-13 二版）